Filmen utspelar sig på den avlägsna månen Pandora, där den förlamade före detta marinsoldaten Jake Sully (Sam Worthington) får en ny chans genom Avatar-programmet. Hans medvetande överförs till en genetiskt skapad Na'vi-kropp så att han kan infiltrera lokalbefolkningen. Jake förälskar sig dock i Pandoras natur och i den lokala kvinnan Neytiri (Zoe Saldana), vilket tvingar honom att välja sida mellan människornas militära mål och Na'vi-folkets överlevnad.
