Peter Parker (Tobey Maguire) on vihdoin saavuttanut tasapainon elämässään: hän pärjää opinnoissaan, ja suhde Mary Jane Watsoniin kukoistaa. Mutta kun Peterin asuun tarttuu mystinen, musta avaruusolento, se alkaa ruokkia hänen pimeimpiä puoliaan. Samalla Peter kohtaa historiansa vaarallisimmat viholliset: hiekkamiehen, uuden vihreän menninkäisen ja pelottavan Venomin.
