"Viimeinen pako alkaa – nyt he eivät enää juokse karkuun, vaan hyökkäävät takaisin."
Peli on muuttunut. Michael Scofield (Wentworth Miller) ja Lincoln Burrows (Dominic Purcell) ovat kyllästyneet pakenemiseen. Neljännellä tuotantokaudella veljekset ja heidän liittolaisensa lyövät hynttyyt yhteen hallituksen agentin kanssa tehdäkseen lopun salaperäisestä ja korruptoituneesta "Yhtiöstä" (The Company) kerta kaikkiaan.
Tehtävä on lähes mahdoton: heidän on soluttauduttava Yhtiön ytimeen ja varastettava "Scylla" – digitaalinen musta laatikko, joka sisältää valtavan määrän arkaluontoista tietoa. Panokset ovat korkeammalla kuin koskaan, sillä Michaelin terveys horjuu ja vanhat viholliset, kuten säälimätön T-Bag, vaanivat varjoissa. Tällä kaudella kissa ja hiiri -leikki saa uusia, shokeeraavia käänteitä, jotka pitävät katsojan penkin reunalla viimeiseen sekuntiin asti.
