Den største kampen er den som foregår på innsiden.
Peter Parker (Tobey Maguire) har endelig oppnådd balanse i livet: Han gjør det bra på skolen, og forholdet til Mary Jane Watson blomstrer. Men da et mystisk, svart utenomjordisk vesen fester seg til Peters drakt, begynner det å nære hans mørkeste sider. Samtidig møter Peter de farligste fiendene i sin historie: Sandmannen, den nye Grønne Nissens og den skremmende Venom.
