Filmen utspiller seg på den fjerne månen Pandora, der den lammede tidligere marinesoldaten Jake Sully (Sam Worthington) får en ny sjanse gjennom Avatar-programmet. Bevisstheten hans overføres til en genetisk skapt Na'vi-kropp, slik at han kan infiltrere lokalbefolkningen. Jake forelsker seg imidlertid i Pandoras natur og den lokale kvinnen Neytiri (Zoe Saldana), og blir dermed tvunget til å velge side mellom menneskenes militære mål og Na'vi-folkets overlevelse.
